NÚ léčby AD a možnosti jejich řešení

1. Historie antidepresiv

za počátek klinického používání inhibitorů zpětného vychytávání monoaminů i inhibitorů monoaminooxidázy považujeme 50. léta 20. století

2. Mechanismus účinku antidepresiv

3. Nomenklatura antidepresiv (dělení na generace)

• členění do generací historicky vychází z chemického složení, receptorového působení a doby uvedení jednotlivých antidepresiv do léčebné praxe
• jedná se hlavně o didaktické členění antidepresiv a s postupným vývojem a praktickým zaváděním nových látek ztrácí tento systém na užitečnosti

4. Nomenklatura antidepresiv (dle WHO na ATC skupiny)

• členění do anatomicko-terapeuticko-chemických skupin (ATC) definovaných Světovou zdravotnickou organizací (WHO)
• např. N06AX26 značí antidepresivum s účinnou látkou vortioxetin

5. ATC skupiny antidepresiv

• v České republice jsou aktuálně k dispozici antidepresiva řazená do 4 ATC skupin
• jedná se o stav platný v České republice v 07/2020 a je pravidelně aktualizován na stránkách SÚKL http://www.sukl.cz/

6. Nežádoucí účinky (NÚ) léčiv

• jedná se o odezvu na léčivý přípravek, která je nepříznivá a nezamýšlená

7. Nežádoucí účinky antidepresiv dle četnosti výskytu

8. N06AA neselektivní inhibitory zpětného vychytávání monoaminů

• označována také jako antidepresiva 1. generace
• na trh byla uváděna od 50. do 70. let 20 století
• tricyklická (TCA) - amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, dosulepin
• tetracyklická (TeCA) - maprotilin
• blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu

• blokují však i receptory muskarinové M1, adrenergní α1 i histaminové H1, což vyvolává nežádoucí účinky anticholinergní, adrenolytické a antihistaminové

8.1. Nežádoucí účinky anticholinergní a jejich řešení - oční

porucha akomodace, suché oko, růst nitroočního tlaku

• TCA a TeCA podávat jen s opatrností nemocným s glaukomem s uzavřeným úhlem, nositelům kontaktních čoček
• mírné projevy pocitu suchého oka lze kompenzovat např. umělými slzami
• při přetrvávajících NÚ změna antidepresiva za látku s nízkým anticholinergním potenciálem (např. SSRI, agomelatin, mirtazapin, venlafaxin)

8.2. Nežádoucí účinky anticholinergní a jejich řešení - gastrointestinální

zácpa s rizikem rozvoje paralytického ileu, gastroesofageální (GE) reflux, sucho v ústech

• TCA a TeCA jen s opatrností podávat nemocným s již rozvinutým GE refluxem, chronickou zácpou, anamnézou ileu
• pravidelných pitím tekutin a žvýkání lze kompenzovat sucho v ústech
• GE reflux lze zmírnit konzumací menších porcí jídla a vyhýbáním se alkoholu a kofeinovým nápojům
• zácpu lze korigovat zvýšenou konzumací vlákniny, dostatečnou hydratací, pravidelným tělesným cvičením a případně užíváním některých osmotických laxativ (např. laktulóza)
• při přetrvávajících NÚ změna antidepresiva za látku s nízkým anticholinergním potenciálem (např. SSRI, agomelatin, mirtazapin, venlafaxin)

8.3. Nežádoucí účinky anticholinergní a jejich řešení - močový trakt

močová obstrukce (retence)

• TCA a TeCA jen s opatrností podávat nemocným s hypertrofií prostaty
• při projevech retence moči vysadit TCA či TeCA
• při přetrvávajících NÚ změna antidepresiva za látku s nízkým anticholinergním potenciálem (např. SSRI, agomelatin, mirtazapin, venlafaxin)

8.4. Nežádoucí účinky anticholinergní a jejich řešení - kognitivní

poruchy kognitivních (poznávacích) funkcí a delirium

• TCA a TeCA jen s opatrností podávat nemocným s přítomnou demencí

• při projevech deliria nebo zhoršení kognice vysadit TCA či TeCA a nahradit za látku s nízkým anticholinergním potenciálem (např. SSRI, agomelatin, mirtazapin, venlafaxin)

8.5. Nežádoucí účinky adrenolytické a jejich řešení - kardiovaskulární

posturální hypotenze, závrať, pády na zem, reflexní tachykardie, prodloužení QT intervalu na EKG, synkopy

• TCA a TeCA jen s opatrností podávat nemocným s poruchami srdečního rytmu, hypertrofií levé komory, ischemickou chorobou srdeční, anamnézou synkop
• posturální hypotenzi a závratě lze kompenzovat zpomalením změn polohy z lehu či sedu do postoje
• ostatní příznaky NÚ lze kompenzovat prakticky jen záměnou za jiné antidepresivum (např. SSRI)

8.6. Nežádoucí účinky adrenolytické a jejich řešení - sexuální

poruchy erekce, pokles až ztráta libida

• TCA a TeCA jen s opatrností podávat nemocným s již existujícími příznaky výše popsaných sexuálních obtíží

• poruchy erekce lze v některých případech kompenzovat inhibitory fosfodiesterázy (např. sildenafil)

• vhodná je záměna za jiné antidepresivum (např. agomelatin, trazodon, mirtazapin)

8.7. Nežádoucí účinky antihistaminové a jejich řešení - vědomí

sedace, poruchy pozornosti, ospalost v denních hodinách

• TCA a TeCA jen s opatrností podávat nemocným, kteří obluhují stroje nebo řídí vozidla či vykonávají práce vyžadující zvýšenou pozornost (např. práce ve výškách)
• mírnou sedaci lze v některých případech kompenzovat požíváním nápojů s kofeinem
• vhodná je záměna za jiné antidepresivum (např. SSRI, venlafaxin, bupropion, vortioxetin)

8.8. Nežádoucí účinky antihistaminové a jejich řešení - metabolické

zvýšená chuť k jídlu, nárůst tělesné hmotnosti

• TCA a TeCA jen s opatrností podávat nemocným, kteří mají příznaky metabolického syndromu včetně diabetes mellitus či dyslipidémií
• zvýšenou chuť k jídlu lze v některých případech kompenzovat požíváním málo kalorické stravy a zabránit nárůstu hmotnosti pravidelným cvičením
• vhodná je záměna za jiné antidepresivum (např. SSRI, venlafaxin, bupropion, vortioxetin)

9. N06AB selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)

• označována také jako antidepresiva 3. generace
• na trh byla uváděna od 80. let 20. století
• blokují zpětné vychytávání serotoninu
• ve srovnání s TCA a TeCA výrazně neovlivňují jiné neurotransmiterové systémy ani receptory, a proto jsou nemocnými většinou dobře tolerována

• mohou způsobovat nežádoucí účinky serotonergní

• příčinou je zvýšená dostupnost serotoninu (5-HT) na synapsi a nadměrná stimulace 5-HT receptorů

9.1. Nežádoucí účinky serotonergní a jejich řešení

mohou se projevit v podobě v široké škále obtíží neurologických, duševních, gastrointestinálních a urogenitálních

• SSRI jen s opatrností podávat nemocným s anamnézou NÚ po léčbě serotonergními léčivy v minulosti
• často je vhodná je záměna antidepresiva, která jen málo nebo vůbec neovlivňují serotonergní transmisi či blokují 5-HT receptory (např. bupropion, tianeptin, trazodon, mirtazapin, mianserin)
• některé serotonergní NÚ lze upravit změnou pohybového a stravovacího režimu
• serotonergní NÚ lze korigovat i symptomatickými léky

9.2. Serotoninový syndrom - nejzávažnější serotonergní nežádoucí účinek

• vzniká nadměrnou stimulací 5-HT1A a 5-HT2 receptorů
• čas rozvoje příznaků je zpravidla kratší než 12 hodin
• může postihnout jedince geneticky predisponované (např. se sníženou aktivitou MAO)
• postihuje jedince s tělesnými onemocněními (jaterními, plicními, kardiovaskulárními), kuřáky a uživatele alkoholu
• častou příčinou je předávkování léčivy, která zvyšují serotoninovou transmisi
• zřídka se projeví při monoterapii serotonergním léčivem za podávání doporučených dávek
• nejčastější je v kombinaci s jiným serorotonergním léčivem či inhibitorem MAO
• SSRI jen s opatrností podávat nemocným již užívajícím jiná serotonergní antidepresiva, IMAO a další léčiva jako např. tramadol, pethidin
• je vhodné dbát při výměně léčiv na dodržení odstupu mezi vysazením předchozího a nasazením nového antidepresiva
• nejúčinnější léčbou je vysazení serotonergních léků a syndrom poté většinou během několika hodin odeznívá
• mírné symptomy lze mírnit podáváním benzodiazepinů
• středně těžké a těžké symptomy léčíme za hospitalizace s jejich korekcí benzodiazepiny, antikonvulzivy, antihypertenzivy, ochlazováním, hydratací, podáváním 5-HT antagonistů (např. cyproheptadin)

10. N06AG inhibitory monoaminooxidázy typu A (IMAO-A)

• na trh byla uváděna od 80. let 20. století
• v ČR je k dispozici pouze moklobemid coby reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy typu A (RIMA)
• brání deaminaci noradrenalinu, dopaminu a serotoninu, čímž zvyšuje jejich koncentraci v CNS
• RIMA jsou kompetitivní IMAO a tyramin je proto z vazby na MAO-A dokáže vytěsnit (→ nehrozí hypertenzní krize)
• není tak nutná dieta chudá na tyramin jako u starších ireverzivilních IMAO, které v ČR již nejsou na trhu

10.1. Nežádoucí účinky moklobemidu adrenergní a jejich řešení

palpitace, tachykardie, pocit hučení v uších, cefalea, vzestup krevního tlaku

• mohou se objevit po excesivní konzumaci potravin bohatých tyraminem (fermentované mléčné výrobky, uzeniny, játra, kolové nápoje, červené víno, ...)

• častěji se vyskytnou v jeho kombinaci s jinými adrenergními léky (stimulancia, sympatomimetika)
• vhodná je záměna za jiné antidepresivum (např. SSRI) nebo alespoň 2 dny odstupu od rizikových léčiv

11. N06AX jiná antidepresiva

• heterogenní skupina často chemicky velmi odlišných látek a markantně se lišících v účinku
• mají zpravidla jen minimální nežádoucí účinky

11.1. Tianeptin

• modulátor glutamátové neurotransmise a agonista opioidních receptorů
• v léčbě těžkých depresí méně účinný
• minimální až žádné nežádoucí účinky
• ve vysokých dávkách je ojediněle zneužíván pro opioidní účinek

11.2. Mianserin

• blokádou presynaptických α2 receptorů zprostředkuje adrenergní účinek
• blokádou postsynaptických 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 a H1 receptorů zprostředkuje serotonergní a histaminergní účinek
• jen zřídka samovolně působí NÚ adrenergní, serotonergní a histaminové
• ojediněle vyvolává leukopenii
  • v tom případně je vhodná záměna např. za SSRI

11.3. Mirtazapin

• blokátor α2 receptorů na serotonergních i noradrenergních neuronech → zvyšuje syntézu a uvolňování noradrenalinu i serotoninu
• blokuje postsynaptické 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 a H1 receptory → serotonergní a histaminergní účinek
• velmi dobře snášen a účinný i u těžké deprese
• histaminové působení může způsobit mírou ospalost, ale místy až markantní přírůstek hmotnosti
  • v tom případně je vhodná záměna např. za SSRI

11.4. Trazodon

• slabě inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a blokuje postsynaptické 5-HT2A, 5-HT2C , α1 a H1 receptory
• dobře tolerován, účinný také v korekci insomnie spojené s depresí a úzkostí
• adrenolytické působení může vyvolávat ortostatickou hypotenzi
  • v tom případně je vhodná záměna např. za SSRI či mirtazapin nebo mianserin

11.5. Bupropion

• blokuje zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu
• účinný v léčbě deprese i odvykání kouření
• snižuje chuť k jídlu a pomáhá snižovat hmotnost
• ojediněle může vyvolávat epileptické záchvaty a adrenergní efekt může zhoršovat úzkost, insomnii, neklid
  • nesmí být podáván nemocným s epilepsií
  • v tom případě je vhodná záměna např. za venlafaxin či SSRI

11.6. Venlafaxin

• blokuje zpětné vychytávání serotoninu a ve vyšších dávkách i noradrenalinu → bývá označován jako SNRI a zařazován jako antidepresivum 4. generace
• účinný i u těžkých depresí
• ojediněle může vyvolat adrenergní a serotonergní NÚ
  • v tom případě je vhodná záměna např. za mirtazapin, SSRI nebo mianserin

11.7. Agomelatin

• agonista melatoninových MT1 a MT2 receptorů a blokátor postsynaptických 5-HT2C receptorů
• velmi dobře snášen, navíc zlepšuje i spánek
• ojediněle může způsobit elevaci jaterních enzymů a vzácně až selhání jater → v úvodu léčby je proto nutná monitorace jaterních enzymů v prvních týdnech léčby
  • v tom případě je vhodná záměna např. za SSRI, mirtazapin, mianserin, trazodon

11.8. Vortioxetin

• inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, antagonista postsynaptických 5-HT1D, 5-HT3A a 5-HT7 receptorů, agonista postsynaptických 5-HT1A receptorů
• dobře tolerován, nezpůsobuje sedaci
• ojediněle může vyvolat serotonergní nežádoucí účinky (nejčastěji nauzea)
  • v tom případě je vhodná záměna např. za mirtazapin, mianserin, agomelatin

11.9. Duloxetin

• blokuje zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu → bývá označován jako SNRI a zařazován jako antidepresivum 4. generace
• účinný také analgeticky u neuropatií
• ojediněle může vyvolat adrenergní a serotonergní NÚ
  • v tom případě je vhodná záměna např. za mirtazapin, SSRI nebo mianserin

12. Abnormální (neočekávané, nadměrné) krvácení u antidepresiv

• objevuje se ojediněle u uživatelů antidepresiv inhibujích zpětné vychytávání serotoninu → dochází k depleci serotoninu v granulech trombocytů, což oslabuje jejich schopnost agregability
• častěji se objeví v kombinaci SSRI a léků ovlivňujících funkci destiček (např. kys. acetylsalicylová a nesteroidní antiflogistika)
  • v tom případě je vhodná záměna např. za mirtazapin, agomelatin

13. Závěrečné poznámky a výčet příloh

• výše uvedená přednáška nedokáže pokrýt všechny NÚ antidepresiv, a proto jsou jako příloha k dispozici SPC jednotlivých antidepresiv (aktuální v 07/2020)
• pokud je u jedné účinné antidepresivní látky na trhu k dispozici více generik, pak bylo vybráno jedno z nich
• přílohou je i karta stručně popisující druhy NÚ v návaznosti na ovlivnění jednotlivých receptorů